NF-κB, IKK, IκBα e Infiammazione Perifollicolre: IL-1β, TNF-α, Squalene Ossidato e AGA — Guida Completa 2026

Risposta rapida: NF-κB (Nuclear Factor kappa B) è il master regolatore dell’infiammazione. Nel follicolo in AGA, viene attivato da IL-1β, TNF-α e squalene ossidato → via IKK/IκBα/p65 → ↑citochine pro-catagen (IL-6, PGE2, DKK-1, TGF-β1) → infiammazione perifollicolre subclinica che accelera la miniaturizzazione. L’infiammazione perifollicolre (linfociti CD4+ attorno all’istmo) è presente in AGA anche agli stadi precoci. Target terapeutici: omega-3 EPA (↓AA/PGE2), quercetina (↓IKKβ), resveratrolo (↓IKK/SIRT1). Per la guida completa al trapianto capelli in Turchia, visita la nostra pagina dedicata.

Dr. Merdan Çelik MD
Chirurgo di Trapianto Capelli FUE
Oltre 20.000 pazienti trattati | Global Health Hair

1. NF-κB: Struttura e Famiglia

NF-κB è una famiglia di fattori di trascrizione dimerici. I membri principali nel follicolo:

Proteina	Gene	Dominio RHD	Dimerizazione preferita	Ruolo follicolare
p65 (RelA)	RELA	Sì + TAD	p65/p50 (dimero principale)	Principale attivatore trascrizionale pro-infiammatorio
p50	NFKB1	Sì, no TAD	p65/p50 o p50/p50	p50/p50 omodimero = repressore; p65/p50 = attivatore
p52	NFKB2	Sì, no TAD	RelB/p52	Via non-canonica (linfociti perifollicolri)
RelB	RELB	Sì + TAD	RelB/p52	Via non-canonica, cellule dendritiche dermiche
c-Rel	REL	Sì + TAD	c-Rel/p50	Linfociti T perifollicolri (AGA)

In condizioni basali, p65/p50 è sequestrato nel citosol da IκBα (Inhibitor of κB alpha) che maschera il segnale di localizzazione nucleare (NLS) di p65. L’attivazione richiede la degradazione di IκBα.

2. La Via Canonica IKK/IκBα/NF-κB

Cascata di attivazione (via canonica)

Trigger extracellulare (IL-1β, TNF-α, LPS, squalene ossidato, ROS) → recettori (IL-1R, TNFR1, TLR) → adattatori (MyD88, TRADD, TRAF2/5/6)
TRAF → TAK1 (TGF-β-Activated Kinase 1, MAP3K) → TAK1 fosforila e attiva IKKβ
Complesso IKK: IKKα + IKKβ (catalitico principale) + NEMO/IKKγ (scaffold) → IKKβ fosforila IκBα su Ser³² e Ser³⁶
IκBα fosforilata → riconosciuta da β-TrCP (E3 ubiquitina ligasi) → ubiquitinazione K48 → 26S proteasoma → degradazione IκBα
p65/p50 liberato → esposizione NLS → trasloca nucleo → lega κB sites (5′-GGGRNNTCC-3′) → ↑trascrizione geni pro-infiammatori
IκBα è anche un gene target NF-κB → feedback negativo (NF-κB → ↑IκBα → re-sequestro p65)

Geni target NF-κB pro-infiammatori nel follicolo

Gene target	Prodotto	Effetto follicolare
IL6	Interleuchina-6	↑infiammazione sistemica + locale; ↑hepcidin → ↓ferroportina → ↑Fe intracellulare
IL8 (CXCL8)	Interleuchina-8	↑reclutamento neutrofili perifollicolri → ↑ROS → danno ossidativo follicolare
COX2 (PTGS2)	Cicloossigenasi-2	↑PGE2 → ↑catagen (PGE2 recettore EP3 → catagen) + ↑vasodilatazione infiammatoria
INOS (NOS2)	NO sintetasi inducibile	↑NO in eccesso → ↑perossinitrite (ONOO⁻) → danno proteico + DNA nelle cellule bulbari
DKK1	DKK-1	↑NF-κB → ↑DKK-1 → ↓Wnt/β-catenina → ↑catagen (sinergia con DHT/AR, art1335)
TGFB1	TGF-β1	↑fibrosi perifollicolre + ↑catagen (art1336)
MMP1, MMP3	Collagenasi/stromelisina	↑degradazione ECM perifollicolre → ↓struttura nicchia staminale
VCAM1, ICAM1	Molecole di adesione	↑reclutamento linfociti CD4+ perifollicolri (infiltrato tipico AGA)

3. Trigger di NF-κB nel Follicolo in AGA

A. IL-1β: il trigger principale

Fonte: macrofagi attivati perifollicolri + cheratinociti ORS infiammati
IL-1β → IL-1R1 → MyD88 → IRAK1/4 → TRAF6 → TAK1 → IKKβ → IκBα degradazione → NF-κB p65/p50
IL-1β nel follicolo: ↑DKK-1 (cheratinociti) + ↑5α-reduttasi tipo I (↑conversione DHT locale) + ↑TGF-β1 (macrofagi) → triplo effetto pro-AGA
Attivazione IL-1β: inflammasoma NLRP3 (cristalli di colesterolo dal sebo ossidato + squalene perossidato → NLRP3 → caspasi-1 → pro-IL-1β → IL-1β matura)

B. TNF-α: amplificatore

Fonte: macrofagi + mastociti + linfociti T CD4+ perifollicolri
TNF-α → TNFR1 → TRADD → TRAF2/5 → RIP1 → TAK1 → IKKβ → NF-κB
TNF-α → anche JNK → c-Jun/AP-1 → ↑FasL (apoptosi estrinseca, sinergia TGF-β2, art1336)
TNF-α → ↑TNFR2 (recettore decoy, effetto protettivo) — bilancia auto-regolatoria

C. Squalene ossidato: trigger lipidico specifico AGA

Il sebo in AGA è alterato: ↑squalene, ↓acido linoleico (art1331). Lo squalene perossidato:

Squalene + UV/ROS → squalene monoidroperossido (SqOOH) + squalene diperoxide (SqDO)
SqOOH → TLR4 sui cheratinociti + macrofagi → MyD88 → TRAF6 → TAK1 → IKKβ → NF-κB → ↑IL-1β/IL-8/COX2
SqOOH → NLRP3 inflammasoma (via lisosomal destabilization) → ↑caspasi-1 → ↑IL-1β matura
La concentrazione di squalene ossidato è più alta nelle zone seborroiche (frontale, vertice) — correla con la distribuzione AGA

D. ROS intracellulari: loop NF-κB/ROS

H₂O₂, O₂•⁻ → ossidazione di IκBα (Cys⁷⁸/Cys⁹¹ → Cys-SO) → rilascio parziale di p65 senza degradazione IκBα → NF-κB “basale” cronico
NF-κB → ↑iNOS → ↑NO → ↑O₂•⁻ (via NOX) → ↑H₂O₂ → loop amplificante
In AGA: stress ossidativo cronico (sebo ossidato + ↓GSH + infiammazione) → NF-κB cronicamente attivo a basso livello → infiammazione subclinica perpetua

⚠️ Il loop NF-κB/ROS in AGA: ROS → ↑NF-κB → ↑iNOS → ↑NO → ↑perossinitriti + ↑O₂•⁻ → ↑ROS → loop auto-amplificante. Questo spiega perché l’infiammazione perifollicolre in AGA è cronica e autosostentata anche in assenza di un trigger acuto.

4. PGE2 e il Catagen NF-κB-Dipendente

Una delle vie più importanti con cui NF-κB induce il catagen è tramite COX2/PGE2:

NF-κB → ↑COX2 → ↑conversione AA → PGH₂ → PGE2 (prostaglandina E2)
PGE2 → recettore EP3 (Gαᵢ → ↓cAMP) sulle cellule della papilla dermica → ↑catagen
PGE2 → recettore EP1 (Gαq → ↑Ca²⁺) → ↑contrazione cellulare → facilitazione catagen strutturale
PGE2 → anche EP2/EP4 (Gαs → ↑cAMP) — effetti complessi, ma l’effetto netto in AGA è pro-catagen

Il bimatoprost (analogo PGF2α) prolunga l’anagen delle ciglia tramite FP receptor — conferma il ruolo delle prostaglandine nel ciclo follicolare. Latanoprost (altro PGF2α) ha effetti pro-anagen documentati sulle sopracciglia.

5. Infiltrato Infiammatorio Perifollicolre in AGA: Istologia

Le biopsie del cuoio capelluto in AGA mostrano:

Linfociti CD4+ T helper: infiltrato perifollicolre attorno all’istmo e all’ORS superiore (non al bulbo) — “peribulbar lymphocytic infiltrate”
Mastociti: aumentati nelle zone alopeciche AGA; rilasciano TNF-α, IL-1β, triptasi (che attiva MMP e ↑DKK-1)
Macrofagi M1: fonte principale IL-1β e TNF-α; attivati da squalene ossidato via TLR4
Studi (Sueki 1999, J Dermatol): infiltrato linfocitario presente nel 70% delle biopsie AGA — anche in AGA precoce Hamilton-Norwood II-III
L’infiltrato è assente nell’occipite dello stesso paziente AGA — conferma la correlazione con il pattern androgeno-dipendente

6. NF-κB e 5α-Reduttasi: Amplificazione Locale del DHT

Un meccanismo meno noto ma critico: l’infiammazione NF-κB-dipendente amplifica la conversione locale di testosterone in DHT:

IL-1β + TNF-α → ↑NF-κB → ↑espressione 5α-reduttasi tipo I (SRD5A1) nei cheratinociti e sebociti perifollicolri
↑5α-reduttasi tipo I locale → ↑DHT locale → ↑AR → ↑DKK-1/TGF-β2 → catagen
Questo è il link molecolare tra infiammazione e AGA: l’infiammazione non solo colpisce il follicolo direttamente (DKK-1, TGF-β1) ma amplifica anche il segnale DHT che è la causa primaria di AGA
Spiega perché l’infiammazione subclinica accelera la progressione AGA anche in pazienti con DHT sierico normale

7. Inibitori NF-κB: Nutrienti e Fitochimici

Inibitore	Meccanismo	Dose/Fonte	Evidenza capelli
EPA (omega-3)	↓AA → ↓PGE2 + ↓LTB4 → ↓NF-κB indiretto; EPA → resolving E → ↑SPM → ↓NF-κB attivazione	2-3g EPA+DHA/die	↓infiammazione perifollicolre + ↓DHT locale (↓IL-1β→↓5αR1)
Quercetina	Inibisce IKKβ (IC₅₀ ~3-5µM) → ↓IκBα fosforilazione → ↓NF-κB; anche inibisce NLRP3	500-1000mg/die	Studi vitro su cellule papilla: ↓DKK-1 (via ↓NF-κB→DKK1)
Resveratrolo	↓IKKβ + ↑SIRT1 (deacetila p65 Lys³¹⁰ → ↓trascrizione NF-κB) → ↓NF-κB	150-500mg/die	Modelli murini: ↓infiammazione follicolare + ↑anagen rate
Curcumina	Covalente su Cys¹⁷⁹ IKKβ → ↓attività → ↓IκBα fosforilazione; anche ↓p65 NLS	500-1000mg/die (BCM-95/fosfolipidi)	↓IL-1β/TNF-α perifollicolri in modelli animali alopecia
EGCG (tè verde)	↓TRAF6 → ↓TAK1 → ↓IKKβ; anche ↑Nrf2 → ↑GSH → ↓ROS → ↓NF-κB da ROS	400-800mg EGCG/die	EGCG topico: ↑proliferazione cellule papilla + ↑IGF-1 locale (studi coreani)
Vitamina D3	VDR → ↑IκBα trascrizione → ↑re-sequestro p65 → ↓NF-κB; VDR lega direttamente p65	2000-4000IU/die	↓infiammazione perifollicolre + ↑BMP4/Smad1/5/8 (art1336)
GSH/NAC	↓ROS → ↓ossidazione IκBα → ↓basal NF-κB cronico; NAC inibisce direttamente IKKβ	NAC 600mg/die	↓loop NF-κB/ROS perifollicolre (art1329)

8. La Via Non-Canonica di NF-κB: Ruolo nei Linfociti Perifollicolri

La via non-canonica attiva RelB/p52 (non p65/p50):

Trigger: BAFF, LTβ, CD40L (da linfociti B e cellule dendritiche dermiche)
NIK (NF-κB-inducing kinase) → IKKα → p100 (precursore p52) → processing p100→p52 → RelB/p52 nucleo
RelB/p52 → geni di sopravvivenza linfocitaria + chemochine CCL19/CCL21 → ↑reclutamento linfociti all’istmo follicolare
Contribuisce al mantenimento cronico dell’infiltrato perifollicolre in AGA — ma meno rilevante del pathway canonico per la miniaturizzazione diretta

9. Interazione NF-κB con gli Altri Pathway AGA

Pathway	Interazione con NF-κB	Cross-ref
DHT/AR/DKK-1	NF-κB → ↑5α-reduttasi tipo I → ↑DHT locale → ↑AR → ↑DKK-1; AR → ↑NF-κB (AR lega κB sites); loop amplificante	art1335
TGF-β1/fibrosi	NF-κB → ↑TGF-β1 (macrofagi); TGF-β1 → TAK1 → IKKβ → NF-κB (retroalimentazione)	art1336
Ferroptosi/ROS	NF-κB → ↑iNOS → ↑NO → ↑ONOO⁻ → ↑perossidazione lipidica → ↑ferroptosi; 4-HNE → ↑NF-κB (loop)	art1337
VEGF/angiogenesi	NF-κB → ↑VEGF (κB site nel promotore VEGF) — in infiammazione acuta pro-angiogenico; cronico → angiofibrosi	art1334
Wnt/β-catenina	NF-κB → ↑DKK-1 → ↓Wnt; Wnt/β-catenina → ↓NF-κB (β-catenina sequestra p65 nel citosol)	art1335
Melatonina	Melatonina → ↓NF-κB (↓IKKβ + ↓p65 acetilazione + ↑SIRT1) → ↓infiammazione perifollicolre	art1332
Omega-3	EPA → ↓AA → ↓PGE2 → ↓NF-κB indiretto; resolvin E1 → ↑Nrf2 → ↑GSH → ↓ROS-NF-κB	art1325

10. Protocollo Pratico: Ridurre l’Infiammazione Perifollicolre

Nutrizione anti-NF-κB

Omega-3 EPA+DHA 2-3g/die (mattino con cibo grasso) — ↓AA/PGE2 + resolving
Quercetina 500mg/die (a digiuno o con bromelina per ↑assorbimento) — ↓IKKβ/NLRP3
Curcumina BCM-95 500mg×2/die — ↓IKKβ covalente
Vitamina D3 2000IU/die — ↑IκBα + ↓NF-κB
NAC 600mg/die — ↓ROS → ↓basal NF-κB cronico

Riduzione trigger locali (sebo ossidato)

Shampoo dolce (glucosidi, non SLS) → ↓sebo accumulato → ↓squalene perossidato → ↓NF-κB
Ceramidi topiche → ↑barriera cuoio capelluto → ↓penetrazione irritanti (art1331)
Protezione UV (cappello, SPF) → ↓perossidazione squalene → ↓TLR4/NLRP3 → ↓IL-1β

✅ Stack anti-NF-κB follicolare: EPA 2g/die (↓AA/PGE2) + Quercetina 500mg (↓IKKβ) + VitD3 2000IU (↑IκBα) + NAC 600mg (↓ROS-NF-κB) + shampoo dolce (↓squalene ossidato) = riduzione multilivello dell’infiammazione subclinica perifollicolre → ↓DKK-1/TGF-β1/5αR1 NF-κB-dipendenti → rallentamento miniaturizzazione AGA.

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Dr. Merdan Çelik MD
Chirurgo di Trapianto Capelli FUE
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Scritto e supervisionato da Dr. Merdan Çelik, MD

Dottore in Medicina (Tıp Doktoru) · trapianto capillare · Diploma in Medicina, Università di Trakya (1997) · Partecipazione al Workshop FUE della ISHRS, Istanbul (2019)

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